Figlia d’arte, con suo padre Domenico, la madre Emilia, il fratello, gli zii e i cugini, fin da bambina Franca Rame gira per le piazze e i teatri della Lombardia e del Piemonte. Nel 1950 lascia la compagnia di famiglia per diventare attrice di prosa e di rivista. Nel 1951 è tra le protagoniste con Tino Scotti e la sorella Pia di Ghe pensi mi di Marcello Marchesi, del quale interpreta nelle due stagioni successive anche I fanatici e Papaveri e papere. Brava e bellissima, è una delle soubrette più ammirate. Conosce Dario Fo nel 1953 e da allora non si separeranno più nella vita come sul palcoscenico. Insieme in scena fin dalla prima edizione di Il dito nell’occhio, diventeranno una delle coppie artistiche più solide, caratterizzando oltre quarantacinque anni di storia del teatro italiano e internazionale. È stata l’ammirata protagonista femminile di tutti gli spettacoli di Fo, con cui da sempre collabora anche per la stesura dei testi e per le messe in scena, e con cui condivide, spesso come vera e propria artefice, l’impegno politico del loro teatro.
Senza Fo, è in scena nel 1969 con L’operaio conosce 300 parole, il padrone 1000, per questo lui è il padrone e Legami pure, tanto spacco tutto lo stesso e con Tutti uniti! Tutti insieme! Ma scusa quello non è il padrone? (1971). Nel 1973 viene sequestrata e aggredita per la sua attività politica nelle carceri, con l’iniziativa `Soccorso rosso’ e solo vent’anni dopo si scopriranno i nomi degli aggressori. Nel 1978 interpreta da sola – firmando per la prima volta il testo con Fo – Tutta casa, letto e chiesa sulla condizione della donna, che rappresenterà per anni con successo in tutta Europa. Mentre prosegue l’attività con il marito, nel 1986 recita ancora senza Fo in Parti femminili 2 (che comprende i due atti unici Una giornata qualunque e Coppia aperta) e nel 1992 in Parliamo di donne (L’eroina, Grassa è bello), di cui è coautrice. Nel 1993 è interprete di Settimo ruba un po’ meno n. 2 . Nel 1994 scrive con Dario e il figlio Jacopo e interpreta da sola Sesso?, grazie tanto per gradire , che porterà in giro per altre tre stagioni, integrandolo nel 1996 con Mistero buffo in coppia con Fo. Nel 1997 debutta in Il diavolo con le zinne accanto a Giorgio Albertazzi per la regia di Fo. Nel 1998, ancora con Fo, porta in tournée la conferenza-spettacolo Marino libero, Marino innocente! , ricostruzione in chiave satirica delle vicende del processo Sofri.