L’esordio di Vittorio Mezzogiorno è televisivo, nel 1964, in uno sceneggiato per ragazzi, cui fanno seguito, nel 1967, una partecipazione al teleromanzo La Fiera delle vanità e, nel 1975, una parte secondaria nel riuscito sceneggiato L’amaro caso della baronessa di Carini . Come protagonista interpreta Una spia di regime (1976) e Martin Eden (1979), in cui impersonava Cheeseface. La grande popolarità fu raggiunta, agli inizi degli anni ’90, con l’interpretazione del commissario Licata negli sceneggiati de La Piovra 5 e 6. Ma l’esperienza più prestigiosa fu la partecipazione al monumentale Mahabharata di P. Brook, insieme a un cast internazionale di attori provenienti da ben sedici nazioni diverse. Dal festival di Avignone, nel 1985, questo spettacolo ha girato il mondo (Parigi, New York, Glasgow, Prato ecc.); e nel 1989 ne furono tratte sia una riduzione cinematografica che una televisiva, della durata di sei ore, che rimangono come miglior testamento della bellissima interpretazione. Nel 1986 è ancora in teatro con uno spettacolo di Mario Martone, Ritorno ad Alphaville ispirato al film di Jean Luc Godard. Ancora insieme a Martone recita nel Woyzeck di Büchner (1989). Della sua attività cinematografica, si ricordano: Tre fratelli di Francesco Rosi (1981), La caduta degli angeli ribelli di Marco Tullio Giordana (1981) e La condanna di Marco Bellocchio (1994).